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| 分类:单机 / 冒险解谜 | 大小:3.4MB | 授权:免费游戏 |
| 语言:中文 | 更新:2025-12-02 09:13 | 等级: |
| 平台:Android | 厂商: AI是抢活还是赋能?颜宁给出最新答案股份有限公司 | 官网:暂无 |
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> 厂商新闻《AI是抢活还是赋能?颜宁给出最新答案》特朗普继续对日本施压:日本需要开放市场 时间:2025-12-02 14:10
近日,中国科学院院士、深圳医学科学院院长、深圳湾实验室主任颜宁,应上海交通大学人工智能学院邀请,在该校徐汇校区“上海交通大学大师讲坛|汇智大讲坛”上作学术报告《CryoSeek(酷寻)——以结构为先导的生物学发现新范式》。颜宁回顾了自己主要的学术生涯,并探讨了AI与科研的关系等热点问题。
“要能上教科书”
颜宁坦率地表示,2007年在清华大学刚建立实验室时,“当时有一个特别简单的目标,就是东西做出来,要能进教科书”。
糖酵解是每一本、每一版生化教科书里一定会有的,所以就把葡萄糖转运蛋白如何获得能量作为研究重点。
另一个重点则是电信号的产生和传导,聚焦在与此相关的钠离子通道上。
她戏言,自己是个“吃货”,因为这两个方向就是糖和盐(钠)。
颜宁还透露,她的“初恋”课题其实是与另一类“吃货”要素——脂肪相关的蛋白(胆固醇调控元件结合蛋白,SREBP)。但是,这一领域到现在为止进展非常缓慢。她也借此提醒学子,“当以问题为导向时,有时因为技术还不够发达,可能要暂时搁置,过多少年有新技术了,再回过头来研究”。
不过,葡萄糖转运蛋白的结构,在被破解之前同样是巨大的挑战。“在X-射线晶体衍射技术主导的年代,膜蛋白是当之无愧的最难的靶点,所以我们当时是非常敢啃硬骨头的。”
转运并不是原本想的三步走——打开、通过、关闭那么简单。大分子有不同的构象(conformer),就像手掌能摊开,能握拳一样。颜宁表示,转运蛋白有许多构象,结构都要一一破解,“在没有理解这些细节的时候,去说基于结构的制药云云,都只是一种幻想”。
葡萄糖转运蛋白GLUTs的晶体结构以及在此基础上进一步完善的GLUTs工作模型 《自然》
这些研究结果如愿登上了教科书后,下一个目标就是钠离子通道,且不说构象变化,光α亚基的亚型就有9个(Nav1.1-1.9)。其中,与痛觉相关的Nav1.7,颇为引人关注。
在2004-2006年间,通过对无痛症和痛觉异常的人测序,科学家刚刚锁定Nav1.7的作用,破解其结构是最前沿的问题。
加之全世界有大约三分之一的成年人受到某种疼痛的折磨,以及止痛药滥用现象抬头,制药企业也非常关注这个潜在的新药位点。
然而,晶体衍射的方法需要大量非常纯的蛋白来结晶,钠离子通道蛋白本身非常达,又有糖基化和磷酸化,“想得到蛋白都非常难,更别说用结构解析了”。
颜宁感慨,“幸亏我们又迎来了一场技术革命”,代表性的成果就是2013年,大卫·朱利叶斯(David Julius)与程亦凡用冷冻电镜技术,解析出了辣椒素受体(TRPV1)的结构。戴维于2021年获得诺贝尔生理学或医学奖。
人类Nav1.7-β1-β2复合体结构 《细胞报告》(Cell Reports)
颜宁介绍了为推动冷冻电镜技术进步,而做出贡献的诸多科学家,特别是“分辨率革命”。提高分辨率的关键,一是计算力大大提高,二是材料科学的突破,诞生了直接电子探测成像系统,可以直接捕获高能电子信号。
“以前它的分辨率达到10埃就已经很不错了,经过这场革命,现在已经达到1埃,就是0.1纳米的分辨率,使得以前只有X射线晶体学和核磁共振能做的事情,电镜也可以做了。”随后,颜宁团队将冷冻电镜技术运用到钠离子通道及类似的钙离子通道上,目前已经破解了这些通道中的大部分构象。
那么根据氨基酸序列预测蛋白质三维结构的AI工具Alphafold,能不能预测构象呢?颜宁表示,Alphafold的预测暂时没有意义,“不是我们想要的构象,而且它也没有那样高的精准度,所以我们还在吭哧吭哧地做着”。
一些药物与Nav1.7的结合 《自然通讯》
要展示一个跨膜转运蛋白的工作周期,需要静息态、激活态和失活态,每一种状态下可能又有很多亚状态。
“过去我们拿到的主要是失活态,现在对于如何拿到激活态也已经有了一定的线索,应该很快能做出来,但研究静息态目前还是最难的。”
蛋白结构研究依然长路漫漫,也风景无限。在颜宁看来,最重要的还是方法的开发,尤其是交叉学科的努力。例如,石墨烯载网的材料制备,在膜两侧加电势的方法,处理流程的优化,分辨率的提高,等等。分辨率尤其重要。(Resolution matters.)
她提醒说:“常见的情况是,开发方法可能发不了好文章,而且进展又慢,但是一旦能够取得突破,就会带来巨大的影响。”
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